圆瑛大师认为，“佛教不独是出世间法，也是世间法”。他把逃避现实的独善其身思想，还原到了弘法利生、救苦救难、普度众生上，启示世人要积极行动解除苦难。1929年，圆瑛大师在福州作《国民应尽天职》的讲演，后发表于《世界佛教居士林林刊》第23期上。他说：“天职者，天然之职任也。国民生在宇宙之间，国家领土之内，则爱国一事，就是人之天职，无有一人，不负这种责任。古云：‘国家兴亡，匹夫有责。’必定有爱国心，方才可算得有国民资格；若无爱国心，则失国民资格。圆瑛虽居僧界，为佛教之信徒，究竟同是国民一分子，所以当具爱国之心肠，时切爱民之观念。”
1931年“九一八”事变后，圆瑛大师以中国佛教会会长身份，通告全国佛教徒启建护国道场，抗议日本侵占中国东三省。在圆瑛大师的倡导下，全国各地寺庙纷纷建立护国道场、诵经祈愿，号召民众反对侵略。他还致信日本佛教界，指出“我佛以慈悲平等救世为主义，贵国全国信奉佛教，对国际间应施行慈悲平等主义，造东亚之和平，进一步而造世界之和平”，呼吁日本佛教徒和中国人民一起共同抵制日本军国主义，在日本佛教界产生了很大反响。
1937年“七七事变”后，圆瑛大师主持召开中国佛教会理监事紧急会议，号召全国佛教徒投身抗日护国运动；同时，成立中国佛教会灾区救护团，并亲自担任团长，在上海、广州、南岳、昆明、成都、西安等地组织青年僧侣，募资相继成立上海僧侣救护队、汉口第二僧侣救护队、宁波第三僧侣救护队等，奔赴抗日前线救死扶伤。
他提出，佛教弟子应该行救苦救难之事，“不能一任强暴欺凌迫害”，“不能坐视弱小无罪者横遭杀戮”，亦不能“眼看无数生灵在敌机疯狂轰炸下殒命”。他要求参加救护队的每一位僧侣，都要发挥佛教“大慈悲”“大无我”“大无畏”的救世精神，不怕苦、不畏死，无所畏惧地投入救护事业中去。
抗战期间，僧侣救护队深入各大战场，英勇穿梭在枪林弹雨中，救死扶伤，护送难民，仅“八一三”沪战期间，僧侣救护队就抢救伤兵和难民8000多人、掩埋遗体1万多具。这支特殊的救护队用汗水和鲜血写就了佛教的大爱大慈精神，为中国人民抗日战争作出巨大贡献，被中外报刊媒体称为“英雄僧侣”。圆瑛大师还牵头在寺庙设立难民收容所、佛教医院等机构，积极收容难民、救护伤兵、掩埋阵亡的中国士兵和难民遗体并组织法会。
为抗日募集善款，圆瑛大师两下南洋。日本发动全面侵华战争后短短几个月内，出现了大批流离失所的难民和无家可归的孤儿，各地救护所更是面临经费不足、医药和医疗器械紧缺的巨大困难。圆瑛大师决定到爱国华侨众多的南洋各国筹募资金，于1937年11月率徒明旸法师往南洋展开了他的第七次东南亚之行。他承南洋雪兰莪千佛寺明妙和尚等人之请，启建主持祈祷世界和平息灾法会，并在新加坡天福宫、各商会讲经弘法，作抗日救国宣传。他号召海内外炎黄子孙共赴国难，发动侨胞踊跃捐款，并组织建立“中华佛教救护团新加坡募捐委员会”。在马来西亚巴生坡华侨筹赈会、观音亭，马来西亚槟榔屿福州会馆，槟城普陀岩等多处讲经、宣传救国赈灾，呼吁侨亲关注支持祖国的抗日救亡运动，并由爱国华侨协助组织“筹赈会”，得到海外同胞的热烈响应。
1938年9月，在视察各收容所与佛教医院后，得知经费困难，圆瑛大师与徒弟明旸法师再次下南洋筹款，展开第八次东南亚之行。他一方面向各地侨胞反馈国内抗日情况，一方面到新加坡天公坛、棉兰苏岛佛学社、棉兰观音亭以及菲律宾马尼拉传授皈依，演讲佛学，并为抗日救国筹募资金。在侨领陈嘉庚先生等人的合力推动下，倡导“一元钱救国难运动”，在南洋各地民众中广泛募集资金。
圆瑛大师两度前往南洋，向东南亚华侨筹募资金，共历时18个月，筹得善款百余万元，为抗日救国运动作出了重大贡献。这两次东南亚之行，均是冒着生命危险、远渡重洋，为抗日救国募款而奔走，他的爱国情怀和人格魅力，在华侨中产生了巨大的号召力、凝聚力和感染力。
由于积极组织抗日救国，圆瑛大师激怒了日本人。1939年10月，他和弟子明旸法师在圆明讲堂被日本宪兵逮捕，押往南京。日寇软硬兼施，威逼利诱，圆瑛大师都不为所动。日寇恼羞成怒，对师徒俩施以酷刑，圆瑛大师曾几度昏厥，醒来后痛斥侵略者的暴行，并打坐诵经，绝食抗议，保持了大义凛然的民族气节。一个多月后，日本宪兵慑于圆瑛大师在中国、朝鲜、日本及东南亚地区佛教界的崇高威望，无奈之下，只得将其释放。
1942年6月，圆瑛大师在天津佛教居士林发表《和平与慈悲》演讲。他说，“佛教流行，其隐显盛衰之迹，必视国体为转移”，“爱教，即所以爱国也”。
1945年8月15日，日本无条件投降，圆瑛大师赋《庆贺中国抗日战争胜利》诗致庆。圆瑛大师的崇高修为、家国情怀在海内外广为传颂。